悠悠乙型病毒性肝性孕妇临产时停药对产后肝功能的熏陶

原标题:收藏 | 感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识要点

乙型肝炎病毒感染呈世界性流行,我国是乙型肝炎的中流行区,据报道,我国育龄期女性中乙型肝炎表面抗原流行率为6.61%。母婴传播是我国慢性HBV感染者主要的感染途径,HBV高载量是母婴传播的高危因素。国内外多数乙型肝炎防治指南均推荐,HBV高载量孕妇可于妊娠中晚期抗病毒治疗进一步降低母婴传播风险,并建议于产后停药]。

韩国荣

style=”font-size: 16px;”>乙型肝炎病毒(HBV)母婴传播是导致慢性HBV感染的主要原因,对感染HBV的育龄女性妊娠前、妊娠期及产后进行规范管理,以实现HBV母婴“零”传播的目标。中华医学会肝病学分会组织相关专家制定了《感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识》,为感染HBV育龄女性的临床标准化管理提供指导建议。

中国2015年版的《慢性乙型肝炎防治指南》和最新发表的《乙型肝炎母婴阻断管理流程》均建议预防性抗病毒治疗的孕妇在分娩后即可停药,但目前在临床上对于产后立即停药仍有顾虑,主要是担心产后立即停药可能存在诱发产妇肝炎活动的风险。因为分娩本身会加重孕妇肝脏负担,同时产后母体激素水平和免疫系统的剧烈变化,以及停药后病毒反弹等因素均可使产妇机体负担更重。据报道,孕期未抗病治疗的慢性HBV感染孕妇产后有10.0%~39.5%出现肝功能异常,且一般多出现在产后早期。

南京中医药大学附属南京医院

主要推荐意见

孕妇妊娠期药物使用的安全性一直是医患双方共同关注的问题。然而,目前基于阻断母婴传播的抗病毒治疗于分娩后停药的安全性尚存疑问,分娩后立即停药可能导致的肝炎风险的研究数据也比较有限。此外,提前识别高危人群是产后肝炎防治的关键,但目前慢性HBV感染孕妇产后肝炎活动的影响因素仍不清楚。因此,本研究采用回顾性队列研究探讨妊娠期抗病毒治疗的慢性HBV感染孕妇分娩后立即停药对产后肝功能的影响,并分析产后肝功能异常的影响因素。

我国是HBV感染高发国之一,目前育龄期妇女慢性HBV感染率为7.18%,这样高的慢性HBV感染带来的严峻问题之一就是增加了母婴垂直传播的机会。我国慢性HBV
感染者9300万,慢性乙型肝炎患者2000万,母婴传播是HBV最重要传播途径,达50%以上,即使采取了联合免疫,仍有5%~10%的HBeAg阳性孕妇所生的婴儿感染HBV。感染HBV时的年龄是影响慢性化最主要的因素。婴儿时感染HBV常常导致慢性化,因此阻断围产期HBV传播是一个主要目标。在围产期感染HBV者中有90%将发展成慢性感染;婴幼儿时期感染,25%~30%发展成慢性感染;而5岁以后及成人期感染仅有5%~10%发展为慢性感染。这组育龄期妇女人群构成围生期母婴传播的病毒库,和相当高的慢性HBV感染率有关,这些慢性感染者将成为成人CHB、肝硬化及肝癌的源头,是为成人疾病的胎婴儿起源。同时这组人群如在孕产期发生肝炎活动,使母婴并发症明显增加,严重影响母婴健康。

推荐意见1:育龄及准备妊娠女性均应该筛查HBsAg,阳性者需要检测HBV
DNA(A1)。

资料与方法

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推荐意见2:感染HBV的女性妊娠前应做肝功能、影像学或肝脏病理学检查,根据疾病严重程度评价妊娠的风险(A1)。

1.研究设计与研究对象

1 育龄期妇女慢性HBV感染对母婴的影响

推荐意见3:血清ALT>5×ULN
慢性乙肝(CHB)或乙肝肝硬化患者应立即开始抗病毒治疗,病情稳定后再妊娠(B1)。

本研究为回顾性队列研究,选取2014年6月至2018年6月在南方医科大学南方医院和广州市第八人民医院就诊的慢性HBV感染孕妇为研究对象。诊断标准参照2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》。孕妇在产科门诊建卡时入组,随访至产后6个月。本研究方案经由南方医科大学南方医院伦理委员会的批准(批号:NFEC-2015-032)。

慢性HBV感染的育龄期妇女准备妊娠需在孕前、孕期及产后实行全面监控管理,孕期和产后因多种因素可诱发肝炎活动,妊娠期伴随孕产妇免疫系统的变化,可使HBV复制增加,产后免疫系统激活,可致肝功能水平波动及CHB患者病情加重,出生婴儿若主被动免疫均失败则成为慢性HBV感染者,甚至发生乙型肝炎相关疾病。

推荐意见4:慢性乙肝(CHB)女性如选择聚乙二醇干扰素(PEG-IFNα),治疗期间应避孕,治疗结束6月后再妊娠。如治疗期间意外怀孕,建议终止妊娠。如选择替诺福韦酯(TDF)治疗,治疗期间可正常怀孕;如选择恩替卡韦(ETV)治疗,意外怀孕后应换用TDF,可以继续妊娠(A1)。

纳入标准:年龄18~40岁;HBsAg阳性时间>6个月;HBV-DNA>2×106IU/ml;孕期丙氨酸氨基转移酶<2倍正常值上限有孕期和产后随访数据;产后6个月内随访1次及以上。

孕产妇发生CHB使母婴并发症增加,严重危害母婴健康:一方面,母亲合并肝功能异常使产后出血、产褥期感染、低体重儿、胎儿宫内窘迫、早产、死胎、新生儿窒息率明显增高;有研究结果显示,慢性HBV感染与妊娠期糖尿病、先兆早产、产前出血、新生儿Apgar评分低相关。另一方面,妊娠期间机体代谢加强,肝脏负担重,在此期间发生CHB易发展为肝衰竭,且并发多器官功能衰竭,危及母婴生命。因此对慢性HBV感染育龄期妇女的管理及阻断母婴传播是防治CHB和相关疾病的源头。预防及治疗的目标是:母亲妊娠期疾病稳定无肝炎活动,阻断母婴传播新生儿不感染HBV。

推荐意见5:孕妇ALT
2~<5×ULN,可密切观察,如ALT>5×ULN,应进行抗病毒治疗(B1)。

排除标准:合并丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒和梅毒螺旋体感染;合并药物性肝损伤、自身免疫性肝病和肝硬化;合并妊娠高血压、妊娠糖尿病以及其他严重疾病;使用免疫抑制剂、细胞毒性及皮质激素类药物。

保证母婴安全,减少及消除HBV感染母亲与子代之间传播,一直是备受关注和不可回避的问题,也是困扰HBV感染家庭的问题,更是全社会消除慢性肝炎的总体干预目标。母婴安全最基本的目标是保证母体妊娠期间肝功能维持正常,不发生并发症。处在免疫清除期及肝炎活动状态的患者,通过抗病毒治疗,可使肝功能趋于稳定。母体状态良好带来稳定的宫内环境,才有利于胚胎发育、成长。预防母亲肝炎恶化,避免一系列相关并发症的发生,保证母体安全,争取良好的妊娠结局,同时亦可降低母体HBV病毒载量以阻断母婴传播。

推荐意见6:对有肝功能失代偿风险的孕妇应立即抗病毒治疗(A1)。

2.资料收集与资料分析

2 慢性HBV感染二胎生育风险

推荐意见7:孕妇治疗药物可选择TDF或替比夫定(LdT),每1~2月监测肝功能及病毒学指标。分娩后应继续抗病毒治疗,停药原则同一般CHB(A1)。

本研究以孕周为基线。通过医院信息系统以及移动医疗工具(SHIELDAPP)收集以下资料:研究对象人口学信息、乙型肝炎病史和孕产史等基本信息;基线及分娩时HBV血清学标志物、HBVDNA水平和肝功能检测结果;产后6个月内的肝功能检测结果。对于产后肝功能出现异常者继续收集患者疾病转归信息。

随着我国二孩政策的全面放开,对于慢性HBV感染者的二胎妊娠,更多的挑战摆在我们面前,包括这组特殊人群的围产保健、产前筛查及诊断问题,面临着高危管理、高龄孕妇、合并其他内科疾病的比例增多、经产妇产程管理、瘢痕子宫、出生缺陷。随着年龄的增高,在准备怀孕以及妊娠期间,所产生的问题更为突显,因此,对这组育龄期妇女准备怀孕前要充分评估自身身体状况,不要盲目怀孕,并对前次妊娠有并发症的不可忽视,做到早期预防和妊娠前、妊娠期、妊娠后对母婴的全程监测管理。

推荐意见8:根据肝功能及妊娠状况及其他合并症确定分娩方式(A2)。

根据孕周开始抗病毒治疗情况将孕妇分为三组,分别为替诺福韦酯组、替比夫定组和未抗病毒治疗对照组。比较三组孕妇产后6个月内的肝功能异常情况并探讨产后肝功能异常的影响因素。产后肝功能异常定义为产后6个月内ALT检测1次或以上≥2×ULN。根据ALT升高水平分为轻度异常(2×ULN≤ALT<5×ULN)、中度异常(5×ULN≤ALT<10×ULN)和重度异常(ALT≥10×ULN)。

3 育龄期妇女HBV感染管理流程

推荐意见9:HBV携带者孕妇应每3个月监测HBV
DNA及ALT,ALT在2~<5×ULN时可继续观察至妊娠24周,如果观察期间ALT升高>5×ULN,立即给予抗病毒治疗。如果ALT<2×ULN,可继续观察。如果ALT仍在2~<5×ULN范围,妊娠24周也应进行抗病毒治疗(A1)。

3.检测方法

HBV的围产期传播是慢性HBV感染的主要原因,因此阻断这一传播方式对减轻人群HBV感染及相关疾病的负担十分重要。对慢性HBV感染育龄期妇女这部分特殊人群,精确的检测、干预及随访措施尤其值得关注和探讨。HBV围产期筛查已成为标准围产期保健,筛选出乙型肝炎阳性孕妇需对其新生儿进行规范的主-被动免疫即乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白接种,筛出孕期需用药物干预和肝炎活动的高危孕妇,并对准备生育的CHB患者进行生殖和健康指导。因此,所有育龄期妇女必须在孕前或早孕期间第1次产前检查时进行HBV的筛查;所有筛查出HBsAg阳性者由有乙型肝炎孕妇管理经验的医院进行病情评估,以利于母亲孕期、分娩期、产后及新生儿的全程监测管理和根据个体情况得到适当的治疗。具体包括10个环节:筛查、评估、妊娠期管理和治疗、分娩管理、停药时机、婴儿免疫、母乳喂养、母亲产后随访、婴儿随访、婴儿免疫接种效果评价,具体见图1。

推荐意见10:HBV
DNA>2×106IU/ml、ALT正常孕妇在妊娠24~28周开始抗病毒预防母婴传播(A1)。

HBVDNA定量检测采用荧光定量PCR法,试剂购自中国湖南圣湘生物科技有限公司,检测下限为1×102IU/ml。HBV血清标志物采用酶联免疫吸附法检测,试剂购自罗氏诊断产品有限公司。肝功能检测使用美国Beckman自动生化仪检测,ALT正常值上限为40U/L。

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推荐意见11:抗病毒药物预防HBV母婴传播首选TDF,也可以选用LdT,曾经接受过抗病毒治疗的孕妇选择TDF,产后即可停药(A1)。

4.统计学方法

4 生育前的咨询、评估、制订生育计划